新型コロナウイルスによる自然免疫応答の回避機構の解析

2020年、中国武漢より発生した新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の世界的なパンデミックは、私達の生活や社会に大きな損害と変革をもたらしました。SARS-CoV-2が私達の社会に身近な存在となった可能性があることから、再びのパンデミックが懸念されます。私達はSARS-CoV-2の自然免疫回避機構や病原性発現機序の解明に取り組んでいます。

 

【最近の研究の成果】

新型コロナウイルス由来プロテアーゼによる自然免疫回避機構

SARS-CoV-2の性状の中で、特に、宿主の抗ウイルス応答とウイルスによる逃避機構の分子機序には不明な点が多い。自然免疫誘導性のユビキチン様蛋白質修飾反応（ISG15化反応）は、様々なウイルス感染に対して主要な抗ウイルス応答として機能するが、その作用機序ならびにウイルスによる逃避機構はウイルス毎に多様であり、その包括的な分子機序は未だ明らかにされていない。私達は最近、SARS-CoV-2由来ヌクレオカプシド蛋白質が、ISG15化反応を介した抗ウイルス応答の標的であることを新たに見出した（図３を参照）（Rhamadianti AF, et al. J. Virol 2024）。同時に、ウイルス由来のパパイン様プロテアーゼ（PLpro）が、ヌクレオカプシド蛋白質のISG15化反応を阻害することを明らかにした。プロテアーゼなどの酵素活性を有するウイルス蛋白質は有効な抗ウイルス剤の標的となるが、同時に薬剤耐性ウイルス株の出現が懸念される。ヌクレオカプシド蛋白質は様々な変異株間におけるアミノ酸相同性が高く、抗原変異率も低いことが知られている。私達は、SARS-CoV-2由来ヌクレオカプシド蛋白質の構造学的な知見に立脚した化合物ライブラリースクリーニングから、ヌクレオカプシド蛋白質の機能を抑制し得る直接作用型の抗ウイルス剤の開発を目指しています。

 

参考文献：Rhamadianti AF, and Abe T, et al. SARS-CoV-2 papain-like protease inhibits ISGylation of the viral nucleocapsid protein to evade host anti-viral immunity. J Virol., 2024, e00855-24.